培养皿里的“迷你大脑”！Mol Psychiatry：新型类器官解锁散发性阿尔茨海默病病理密码，助力药物研发

在老龄化加剧的今天，阿尔茨海默病（AD）已成为全球公共健康的重大挑战。这种以记忆衰退和认知障碍为特征的神经退行性疾病，目前正困扰着全球约5500万人，且治疗手段极为有限。值得注意的是，超过95%的AD病例为散发性阿尔茨海默病（sAD），其发病机制与遗传、环境因素的复杂相互作用密切相关，但由于缺乏合适的人类模型，相关研究长期滞后。

近日，Mol Psychiatry杂志发表了一项重要研究Alzheimer's disease patient brain extracts induce multiple pathologies in novel vascularized neuroimmune organoids for disease modeling and drug discovery，来自普渡大学的研究团队开发了一种基于人类多能干细胞（hPSC）的血管化神经免疫类器官模型，首次在体外成功复现了sAD的核心病理特征，并验证了其在药物研发中的应用潜力。这一突破为AD，尤其是散发性AD的机制研究和治疗开发提供了全新的平台。

一、创新模型：构建模拟人类AD脑环境的类器官

传统AD模型多聚焦于家族性AD（fAD），依赖基因突变诱导病理，而sAD模型因缺乏明确遗传标记且需模拟复杂细胞互作，一直是领域难题。此外，动物模型与人类的种属差异常导致药物研发“临床前有效、临床失败”的困境。

本研究开发的血管化神经免疫类器官整合了人类AD脑中四种关键细胞类型：神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞和血管内皮细胞。通过共培养人类多能干细胞衍生的神经祖细胞（NPCs）、原始巨噬细胞祖细胞（PMPs）和血管祖细胞（VPs），在三维环境中形成具有功能性血管网络和神经免疫互作的类器官。值得注意的是，该模型通过荧光标记和免疫染色验证了血管结构（CD31⁺内皮细胞、PDGFRβ⁺周细胞）和免疫细胞（CD45⁺/IBA1⁺小胶质细胞）的成熟，为模拟真实脑环境奠定了基础。

图 1 血管化神经免疫类器官的构建与表征

二、关键发现：sAD脑提取物诱导多重病理特征

研究团队利用sAD患者尸检脑组织制备的提取物（含Aβ和tau病理种子）处理类器官，发现短短4周内即可诱导出AD的核心病理：

1. 淀粉样蛋白（Aβ）病理：

处理2周时，神经元内出现6E10⁺点状Aβ聚集；4周时，细胞外形成Thioflavin-S阳性的斑块样结构，且与Aβ42抗体共定位，证实为Aβ42相关沉积。

图 2 散发性AD患者来源的脑提取物诱导类器官中的淀粉样蛋白病理

2. tau蛋白病理：

磷酸化tau抗体（AT8）显示，处理2周时神经元内出现点状磷酸化tau聚集，4周时形成Gallyas银染阳性的神经原纤维缠结样结构，且与pThr217抗体共定位，提示多位点磷酸化病理。

图 3 散发性AD患者来源的脑提取物诱导类器官中的tau蛋白病理

3. 神经炎症与突触损伤：

促炎因子IL-6和CCL2 mRNA水平显著升高，小胶质细胞吞噬Aβ的能力增强（IBA1^+/6E10⁺共定位），但过度的突触修剪导致突触后标记物Homer1 puncta减少，神经元死亡（活化Caspase3⁺细胞增多）。

4. 神经功能缺陷：

微电极阵列（MEA）检测显示，处理组神经网络活动显著减弱，表现为放电频率、爆发次数减少，提示突触丢失导致的功能性损伤。

蛋白质组学分析进一步揭示，模型中差异表达的蛋白富集于AD相关通路，如突触囊泡循环、神经退行性通路等，且与人类AD脑组织蛋白特征高度重叠，验证了模型的临床相关性。

三、药物验证：靶向Aβ疗法的疗效与安全性评估

基于类器官成功复现AD病理，研究团队对FDA批准的抗Aβ抗体药物Lecanemab进行了评估：

疗效验证：处理4周的类器官经Lecanemab治疗2周后，6E10和4G8阳性的Aβ负荷显著降低，且小胶质细胞对Aβ的吞噬作用增强（IBA1⁺细胞内Aβ信号增加），提示药物通过促进吞噬清除Aβ。

安全性评估：利用携带APOE ε4等位基因的类器官（模拟高风险人群），发现Lecanemab治疗后血管炎症相关基因VCAM-1表达升高，血管内皮连接蛋白VE-Cadherin表达下降，提示潜在的血管损伤风险，与临床观察到的淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）一致。

图 4 抗Aβ抗体Lecanemab减轻AD神经免疫类器官中的淀粉样蛋白负荷

四、未来展望：开启AD精准医学新征程

这项研究的突破性在于首次利用人类细胞构建了包含神经-免疫-血管互作的复杂类器官模型，不仅解决了sAD建模的难题，更通过“病理诱导-药物测试”的完整流程验证了其转化价值。与传统模型相比，该类器官具有三大优势：

1. 多细胞整合：同时包含神经元、免疫细胞和血管，可模拟AD中复杂的细胞间相互作用；

2. 快速成模：4周内诱导出成熟病理，较传统fAD类器官（需3-6个月）显著缩短研究周期；

3. 临床关联：利用患者源性病理种子诱导病理，更贴近sAD真实发病机制，且能评估药物在人类细胞环境中的响应。

随着人口老龄化加速，AD的防治需求刻不容缓。这一新型类器官模型为解析sAD发病机制、筛选靶向药物（尤其是免疫疗法）提供了前所未有的工具，有望推动AD研究从动物模型向人类精准医学跨越。正如Molecular Psychiatry同期评论指出，该模型或将成为连接基础研究与临床转化的关键桥梁，为“攻克AD”这一世纪难题开辟新路径。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Ji Y, Chen X, Wang Z, et al. Alzheimer's disease patient brain extracts induce multiple pathologies in novel vascularized neuroimmune organoids for disease modeling and drug discovery. Mol Psychiatry. Published online May 2, 2025. doi:10.1038/s41380-025-03041-w